ALK-POSITIVES NICHT-KLEINZELLIGES LUNGENKARZINOM (ALK+ NSCLC)

ALLGEMEINES ZUM LUNGENKARZINOM

Das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) macht etwa 85 % bis 90 % aller Lungenkarzinome aus.1 Es werden 3 histologische Subtypen des NSCLC unterschieden: Adenokarzinom (40 %), Plattenepithelkarzinom (25 % bis 30 %) und großzelliges Karzinom (10 % bis 15 %).1,2 Bei 70 % der Patienten mit NSCLC ist die Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose fortgeschritten (Stadium IIIb und Stadium IV).3

ALK-TRANSLOKATION BEIM NSCLC

Beim NSCLC können verschiedene onkogene Treibermutationen auftreten, die beispielsweise zum Überleben der Tumorzelle, Proliferation, Inhibierung der Apoptose, Zellinvasion und Metastasierung führen können.5

Eine Translokation im ALK-Gen (anaplastische Lymphom-Kinase) führt zur Entstehung von ALK-Fusionsonkogenen (meist ALK-EML4), die über verschiedene Signalwege das vermehrte Wachstum der Krebszellen bewirken.6 Derartige Translokationen kommen bei 2–7 % aller NSCLC-Patienten vor.7 Jedes Jahr erkranken etwa 40.000 Patienten an ALK+ NSCLC weltweit.2

DIE BESONDERHEITEN BEI ALK+ NSCLC

Häufig erkranken Patienten im fortgeschrittenen Alter an einem NSCLC. Im Gegensatz dazu beträgt das mediane Erkrankungsalter von ALK+ NSCLC-Patienten 52 Jahre.2 Auch sind die Patienten meist Nichtraucher oder nur leichte Raucher.8 Außerdem handelt es sich bei den meisten ALK+ NSCLCs um Adenokarzinome.2 Um den ALK-Status zu bestimmen, sind molekulare Tests zwingend notwendig.

EMPFEHLUNG ZUR BESTIMMUNG MOLEKULARER VERÄNDERUNGEN

Laut S3-Leitlinie sollen bei allen nicht kurativ behandelbaren nicht-plattenepithelialen NSCLC sowie bei Plattenepithelkarzinomen von Nie-Rauchern/Leichtrauchern molekularpathologische Untersuchungen durchgeführt werden, um therapeutisch relevante molekulare Veränderungen festzustellen.9

Dabei soll eine molekularpathologische Untersuchung eingesetzt werden, die innerhalb von 10 Arbeitstagen zu einer definitiven Diagnose kommt und sensitiv genug ist, um Veränderungen auch in Geweben mit geringem Tumoranteil (10 %) nachweisen zu können.9

Den CAP/IASCL/AMP-Richtlinien zufolge sollen alle Patienten mit Adenokarzinom getestet werden (auch diejenigen mit Adenokarzinomanteil, unabhängig vom Grad). Bei Patienten in fortgeschrittenem Krankheitsstadium (Stadium IV), die für eine Therapie in Frage kommen, wird empfohlen die Untersuchung bereits zum Zeitpunkt der Diagnose durchzuführen. Auch soll sie bei Patienten mit einem Rezidiv oder Progress erfolgen, die ursprünglich in einem früheren Krankheitsstadium waren, aber zuvor noch nicht getestet wurden. Das Testergebnis sollte zwei Wochen (10 Tage) nach Eintreffen der Probe vorliegen.10

DIAGNOSE-METHODEN ZUM NACHWEIS VON ALK-TRANSLOKATIONEN

Der S3-Leitlinie zufolge stehen zur Identifikation von ALK-Translokationen unterschiedliche diagnostische Methoden zur Verfügung. Dabei sollen die Fluoreszenz-in-situ Hybridisierungen (FISH), Immunhistochemie (IHC) oder Sequenzierverfahren verwendet werden.9

Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)11,12

Vorteil:

Gilt derzeit als eine Standardmethode zur ALK-Testung, weil es möglich ist, mit FISH unter Einsatz von Break Apart-Sonden ALK-Translokationen auch unabhängig von ihren Fusionspartnern zu erkennen.

Nachteile:

  • Potenzial für falsch negative und falsch positive Ergebnisse
  • Beschränkt auf resezierte oder biopsierte Gewebeproben
  • Starke Abhängigkeit von der sorgfältigen Präparation des Gewebes
  • Muss unter strikter Einhaltung der Leitlinien interpretiert werden
  • Relativ kostenintensiv und zeitaufwändig
  • Nicht in allen Laboren für pathologische Routineuntersuchungen verfügbar

Immunhistochemie (IHC)11,12 

Vorteile:

  • Schnell
  • Wirtschaftlich
  • Weniger maligne Zellen und Ausrüstung notwendig als für die FISH
  • Ist bei zahlreichen unterschiedlichen Tumorproben effektiv, darunter auch routinemäßig angefertigte Formalin-fixierte, Paraffin-eingebettete (FFPE) Proben

Nachteile: 

  • Abhängigkeit von der Qualität des Antikörpers und der Konzentration des ALK-Proteins
  • Screening-Methoden sind nicht standardisiert oder gänzlich etabliert
  • Potenzial für falsch negative und falsch positive Ergebnisse

Reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR)11,12

Vorteile:

  • Der Einsatz von Multiplex-PCR-Primern ermöglicht die Detektierung und Identifizierung von spezifischen Translokationen13
  • Liefert detaillierte genetische Informationen2
  • Die RT-PCR ist hochsensitiv

Nachteile:

  • Die Probe muss eine hohe Qualität aufweisen, was im klinischen Alltag schwierig ist
  • Könnte geeignet sein, die Ergebnisse der IHC- und FISH-Analysen zu bestätigen; weniger geeignet als primäre Screening-Methode für ALK-Translokationen, insbesondere, wenn ausreichend Gewebe zur Verfügung steht

NEUE UNTERSUCHUNGSMETHODEN

Sequenzierung der nächsten Generation (NGS)

  • Wenn die IHC nicht eindeutig ist, kann eine Sequenzierung mit NGS in Betracht gezogen werden14
  • NGS könnte in Zukunft eine komplementäre Methode zu FISH und IHC sein

Liquid Biopsy

  • Liquid Biopsy liefert genetische Informationen zu Primärtumoren und Metastasen, sie ist nicht invasiv, einfach zu wiederholen und nimmt wenig Zeit in Anspruch.15,16 Diese Methode wird zukünftig weiter entwickelt.
  1. American Cancer Society. Online unter: https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/about/what-is-non-small-cell-lung-cancer.html Letzter Zugriff am: 17.05.2018.
  2. Chia PL, Mitchell P, Dobrovic A, John T. Clin Epidemiol. 2014;6:423-432.
  3. Besse B, Adjej A, Baas P, et al. Ann Oncol. 2014;28:1475-1484.
  4. Goldstraw P, Chansky K, Crowöey J, et al. J Thorac Oncol. 2016;11(1)39-51.
  5. Boolell V, Alamgeer M, Watkins DN, Ganju V. Cancers (Basel). 2015;7(3):1815-1846.
  6. Nix NM, Brown KS. J Adv Pract Oncol. 2015;6(2):156-160.
  7. Economopoulou P, Mountzios G, Transl Lung Cancer Res 2016;5(6):588-598.
  8. Shaw AT, Solomon B. Clin Cancer Res. 2011;17(8):2081-2086.
  9. Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) – Ständige Kommission Leitlinien. AWMF-Regelwerk „S3 Leitlinie Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms“. Stand Februar 2018 http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/020-007OL.html; letzter Zugriff: 21.6.2018.
  10. Lindeman, NI, Cagle, PT, Beasley, MB, et al. J Thora Oncol. 2013;8(7)823:859.
  11. Tsao MS, Hirsch FR, Yatabe Y, eds. IASCLC Atlas of ALK Testing in Lung Cancer. Aurora, CO: IASLC Press; 2013.
  12. Thunnissen E, Bubendorf L, Dietel M, et al. Virchows Arch. 2012;461(3):245-257.
  13. Sanders HR, Li H-R, Bruey J-M, et al. Cancer Genet. 2011;204(1):45-52.
  14. Pekar-Zlotin M, Hirsch FR, Soussan-Gutman L, et al. Oncologist. 2015;20(3):316-322.
  15. Perez-Callejo D, Romero A, Provencio M, et al. Transl Lung Cancer Res. 2016;5(5):455-465.
  16. Mellert H, Foreman T, Jackson L, et al. J Mol Diagn. 2017:19(3):404-416.