KRANKHEITSPROGRESSION BEI ALK+ NICHT-KLEINZELLIGEM LUNGENKARZINOM (ALK+ NSCLC)

In den letzten Jahren konnten die Behandlungsergebnisse in der Erstlinie, verglichen mit der Standard-Chemotherapie, verbessert werden. ALK+ NSCLC-Patienten erreichen durch zielgerichtete Therapien eine höhere Ansprechrate sowie ein längeres progressionsfreies Überleben.1,2 Doch trotz Fortschritten in der Erstlinien-Behandlung kommt es bei den meisten Patienten zur Krankheitsprogression.1-3

Während die Krankheitsinzidenz für das ALK+ NSCLC relativ niedrig bleibt, legt eine Studie nahe, dass eine ALK-Translokation das 5-Jahres-Progressions- und Rezidivrisiko verdoppelt und die Entwicklung von Hirnmetastasen begünstigt.4-6

Beim NSCLC bilden sich am häufigsten Metastasen in Gehirn, Skelett, Leber, Nebennieren, Brusthöhle und distalen Lymphknoten.7,a

a Gehirn (47%), Skelett (36%), Leber (22%), Nebennieren (15%), Brusthöhle (11%) und distale Lymphknoten (10%)

RESISTENZMECHANISMEN

Unter Therapie mit ALK-Inhibitoren konnten für erworbene Resistenzen und Krankheitsprogression ausschlaggebende Mechanismen identifiziert werden.8
- Aktivierung alternativer Signalwege (z. B. MET-Amplifizierung, EGFR/KRAS-Mutationen) oder phänotypische Veränderungen im Tumor, wie etwa eine epithelial-mesenchymale Transition
- Begrenztes Eindringen der Therapie in „geschützte“ Bereiche, wie z. B. das ZNS
- Genetische Veränderungen in der Zielstruktur/dem Target (z. B. ALK-Mutationen oder Amplifikationen)

Mit der Resistenz gegen Crizotinib wird zum Beispiel eine Vielzahl einzelner genetischer Veränderungen, die mit unterschiedlicher Häufigkeit auftreten, in Zusammenhang gebracht. Bis zu 50 % betreffen das ALK-Gen, z. B sekundäre ALK-Mutationen und Amplifikationen.9,10

DIE GEFAHR ERWORBENER RESISTENZEN BEIM ALK+ NSCLC

Der Großteil der ALK+ NSCLC-Patienten, die auf einen Erstlinien-ALK-Inhibitor angesprochen haben, erleiden ein Rezidiv, teilweise durch erworbene Resistenz.11,12 Einige dieser Resistenzen sind auf bekannte Mutationen zurückzuführen.9-11

KLINISCH BEKANNTE ALK-MUTATIONEN

Heute kennen wir bereits über 20 verschiedene, klinisch identifizierte ALK-Mutationen, welche zur Resistenz gegenüber einem oder mehreren ALK-Inhibitoren führen. Weitere werden regelmäßig identifiziert.10,12,14-18

DIE GEFAHR DER HETEROGENITÄT BEI ALK+ NSCLC

Das Phänomen der Heterogenität kennt man von vielen Tumorarten. Aufgrund der Rolle, die sie für die Resistenz spielt, stellt sie eine besondere therapeutische Herausforderung für Onkologen dar.19-21 Heterogenität kann sich auf eine einzige Tumorlokalisation beschränken oder in Primärtumoren wie auch Metastasen gleichermaßen vorkommen. Es mehren sich die Hinweise darauf, dass sich ALK-Mutationen in primären Tumoren oder Metastasen nicht gleichmäßig entwickeln.13,14, 22-24

In einer Untersuchung bei einem Patienten der resistent gegen einen Erstlinien-ALK-Inhibitor war, wurden in verschiedenen Klonen des gleichen Tumors unterschiedliche sekundäre Resistenz-Mutationen (L1196M und G1269A) nachgewiesen.23 In einer weiteren Studie ergab die Analyse einer Probe (Pleuraexsudat) eines Patienten mit Resistenz gegen einen Erstlinien-ALK-Inhibitor das Vorhandensein von 2 de-novo-Mutationen (C1156Y und L1196M), die in der Sputum-Probe vor der Behandlung nicht nachweisbar waren.24

Die Heterogenität der Resistenz-Mutationen gegen Erstlinien-ALK-Inhibitoren unterstreicht, wie dringend weiter an neuen ALK-Inhibitoren mit Aktivität gegen ein breites Spektrum an Mutationen geforscht werden muss.22

1. Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al. N Engl J Med. 2013;368(29):2385-2394.
2. Soria JC, Tans DS, Chiari R, et al. Lancet. 2017;389(10072):917-929.
3. Peters, S., N Engl J Med 2017; 377:829-838.
4. Yang P, et al. J Thorac Oncol. 2012;7:90–97.
5. Ettinger DS, Wood DE, Akerley W, et al. J Natl Compr Canc Netw. 2015;13(5): 515-524.
6. Zhang I, Zaorsky NG, Palmer JD, Mehra R, Lu B. Lancet Oncol. 2015;16(13):e510-e521.
7. Niu F-Y, Zhou Q, Yang J-J, et al. BMC Cancer. 2016;16:149.
8. Gadgeel SM. Curr Treat Options Oncol. 2017;18(6):36.
9. Camidge DR, Pao W, Sequist LV. Nat Rev Clin Oncol. 2014;11(8):473-481.
10. Gainor, JF, Cancer Discovery, 2016, doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-0596.
11. Toyokawa G, Seto T. Oncol Res Treat. 2015;38(6): 291-298.
12. Katayama R, Lovly CM, Shaw AT. Clin Cancer Res. 2015;21(10): 2227-2235.
13. Camidge DR, Doebele RC. Nat Rev Clin Oncol. 2012;9(5):268-277.

14. Katayama R, Shaw AT, Khan TM, et al. Sci Transl Med. 2012;4(120):120ra17.
15. Friboulet L, Li N, Katayama R, et al. Cancer Discov. 2014;4(6):662-673.
16. Kodityal S, Elvin JA, Squillace R, et al. Lung Cancer. 2016;92:19-21.
17. Shaw AT, Friboulet L, Leshchiner I, et al. N Engl J Med. 2016;374(1):54-61.
18. Ou S-HI, Greenbowe J, Khan ZU, et al. Lung Cancer. 2015;88(2):231-234.
19. Allison KH, Sledge GW. Oncology. 2014;28(9):772-778.
20. Chen Z-Y, Zhong W-Z, Zhang X-C, et al. Oncologist. 2012;17(7):978-985.
21. Sun XX, Yu Q. Acta Pharmacol Sin. 2015;36(10):1219-1227.
22. Cai W, Lin D, Wu C, et al. J Clin Oncol. 2015;33(32):3701-3709.
23. Kim S, Kim TM, Kim D-W, et al. J Thorac Oncol. 2013;8(4):415-422.
24. Choi YL, Soda M, Yamashita Y, et al; for the ALK Lung Cancer Study Group. N Engl J Med. 2010;363(18):1734-1739.